介绍
细胞因子诱导的杀伤细胞于 1991 年首次被发现 [1]，是一种异质性的 CD8+ T 细胞群，由人外周血淋巴细胞 (PBL) 产生，通过与抗 CD3 抗体、干扰素- γ (IFN-γ) 和白细胞介素 (IL)-2。 它们可以杀死由 FasL 和穿孔素介导的肿瘤细胞 [2]。
CIK 细胞可以通过激活 NK 细胞受体，如 DNAX 辅助分子-1、NKp46、NKG2D 和 NKp30，以不受 MHC 限制的方式裂解癌细胞[3-5]. CIK除了对癌细胞有直接杀伤作用外，还可以通过分泌多种细胞因子来调节免疫功能。 大量研究表明，经肿瘤细胞刺激后，CIK细胞分泌的促炎细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-2水平显着上调[6]，这些细胞因子进一步增强全身抗肿瘤活性并诱导 Th1 免疫反应。
图 1： CIK 细胞毒性的可能机制。 作为细胞的混合物，CIK 包括 T 细胞 (CD3+CD56-)、NK-T 细胞 (CD3+CD56+) 和 NK 细胞群 (CD3-CD56+)。
DC-CIK 疗法
树突状细胞是专职抗原呈递细胞 (APC)，可以捕获和处理肿瘤相关抗原 (TAA) [7]。 鉴于它们能够刺激适应性和先天性抗肿瘤免疫反应，DC 已被用作癌症免疫治疗的强大药理学工具 [8]。
近年来，研究集中在DCs和CIK细胞的联合治疗，证明了对晚期实体癌的治疗效果相对更安全有效，为癌症治疗提供了一种新的、有效的免疫治疗策略。
图 2 ：示意图显示了改进的 CIK 疗法。 CIK，细胞因子诱导的杀手； TA，肿瘤抗原； CAR，嵌合抗原受体； Bis-Ab，双特异性抗体； Ab，抗体； DC，树突状细胞。
临床治疗
这张图片说明了实验室中 DC-CIK 细胞的生产。 患者的 PBMC 细胞在医院通过单采收集，由指定的现场当地实验室工作人员将 PBMC 样本转移到现场当地实验室进行 PBMC 分离和冷冻保存，然后送往我们在马来西亚的实验室。 在我们位于马来西亚的 GTP 实验室，细胞被分成两半，分别进行 DC 和 CIK 细胞。
然后使用含有 1000 U/ml IFN-g 的无血清培养基，将 CIK 细胞在 370°C、5% CO2、95% 相对湿度下培养 24 小时。 24 小时后，将抗 CD3 抗体（终浓度为 100 ng/ml）、1 ng/ml IL-1a 和 1000 U/ml 重组人 IL-2 添加到培养基中。 培养 14 天后，自体 CIK 细胞悬浮在 240 ml 生理盐水中。
然后将 DC 细胞与 IL-4 和 GM-CSF 一起培养。 在第 5 天，未成熟的 DC (iDC) 用自体肿瘤裂解物加锁孔血蓝蛋白加上 IL-4 和 25 ng/ml GM-CSF 脉冲 24 小时。 在第 6 天，抗原负载 DC (aDC) 与促炎细胞因子混合物一起培养。 第 7-8 天后，收集并冷冻成熟的载有抗原的 DC (mDC)，即最终产品。
DCs & CIK 细胞（最终产品）根据现行中国药典进行检测，例如进行微生物污染检测以确保可靠性，基于 PCR 的支原体检测方法排除污染，并通过动力学定量细菌内毒素比浊法。 通过QC后，细胞产品被冷冻保存并运送到医院。 在医院康复后，细胞已准备好进行输注。
癌症类型
集团与Tungs台中港湾医院及马来西亚多家私立医院合作，参与了多种细胞疗法（DC、CIK、DC-CIK）在多种实体癌治疗项目中的应用，获批台湾卫生福利部和马来西亚卫生部。
细胞治疗应用包括 22 种类型的 4 期实体癌，包括下表中列出的癌症类型 [参考：MOHW，台湾]。
- 肾上腺癌
- 胆道癌
- 膀胱癌
- 脑恶性肿瘤
- 乳腺癌
- 宫颈癌
- 结直肠癌
- 子宫内膜癌
- 食道癌
- 胃癌
- 生殖细胞癌
- 头颈癌
- 肾癌
- 肝癌
- 肺癌
- 神经内分泌癌
- 卵巢癌
- 胰腺癌
- 前列腺癌
- 软组织肉瘤
- 皮肤癌
- 甲状腺癌
处理流程
输液
仅供自体使用。 患者将接受至少 2 个周期的 DC-CIK 细胞输注，每个周期之间间隔一周。 5~7 x10 9 CIK 细胞和 1~2 x107 DCs 分别悬浮在 240mL 和 100mL 生理盐水中，并在 20 分钟（对于 DCs）和 30-45 分钟（对于 CIK 细胞）内通过静脉输注给药。
免疫细胞治疗方案可以结合其他治疗方法，包括抗炎药（NSAID）和解热镇痛药，以缓解患者的不适。 或联合使用放疗、靶向治疗、化疗、免疫检查点抑制剂治疗等，提高整体抗癌疗效。 所有伴随治疗方法必须由操作专家的专业临床经验进行评估，并应随时观察伴随治疗的相关不良反应。
所有患者出院后均进行随访，包括血常规检查和PET CT/CT筛查，前2年每3个月一次，随后3年每6个月一次，第5年起每年一次。
可能的副作用
根据临床试验文献结果，CIK细胞治疗最常见的不良反应多为发热、疼痛等轻微症状。 虽然发生的频率非常低，但症状会在没有治疗的情况下自发消退。 但是，每个患者可能因个体差异和特殊体质而产生特殊反应（特质）。 如果细胞回输后出现恶心、呕吐、腹泻或休克，应停止细胞回输，并按照专科医生的指示进行处理。
| 负面影响 | 说明 |
|---|---|
| 1级 | 手术医师需要将患者置于舒适的空间并观察直至不良事件自发解决或给予适当的身体支持（冰敷、喝温水、睡眠等）。 |
| 2年级 | 手术医师立即安置患者并观察不良事件是否趋于缓解或变得更严重。 如果趋于缓解，则给予物理支持以加速不良事件的解决；如果趋于严重，评估患者的严重程度并给予适当的药物支持（解热、镇痛、类固醇等）。 继续观察和药物支持，直到不良事件稳定或解决。 暂停该疗程，进入观察期，查明原因后再评估是否继续治疗。 |
| 3年级 | 手术医师必须立即采取紧急措施，并根据患者的症状给予药物支持（解热、镇痛、类固醇、增压、电解质输液……等）。 安排住院继续治疗，缓慢减药直至症状完全消失。 患者退出该疗程，终止细胞回输，并为患者安排常规医疗护理。 |
| 4年级 | 必须立即将手术医师送往急诊科，根据患者的症状采取急救措施并提供生命支持（气管插管、类固醇、增压、电解质输注等）。 尽快安排到重症监护室继续治疗，直到症状完全稳定或解决。 患者退出该疗程，终止细胞回输，并为患者安排常规医疗护理。 |
良好组织实践实验室
该设施的设计规定比任何良好组织实验室 (GTP) 规定都更严格，以避免环境污染风险，包括多次更衣程序（初级和次级更衣室、生物安全区以及对合格人员的限制访问）。 该设施符合 FDA 高标准的二次敷料设施。
场地规格
拥有10000级洁净度，“正压、恒湿、恒温”高标准无尘独立实验室，拥有完善的控制机制，可为细胞治疗提供各种工艺设施。
清洁度
10000级洁净度和完善的控制机制，可提供细胞治疗所需的各种工艺设施。
严格要求
坚持使用优质厂家采购试剂、高端设备、全流程无血清培养，提高人体细胞组织操作的有效性和安全性。 对人体细胞组织的接收/饲养、接收或退回、分发、销毁或处置，建立了严格的操作程序、制造程序、储存条件、有效时间和记录。
全面支持
- 患者教育材料
- 博士教材
- 免费治疗前评估
- 马来西亚治疗的综合辅助支持
- 治疗后监测
补充阅读
演示文稿
科学出版物
| 年 | 杂志 | 科学研究 |
|---|---|---|
| 2019 | Lancet Haematol Vv | 人源化抗CD19和抗BCMA CAR T细胞联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者；单臂 2 期试验 |
| 2017 | 威利AJH | 人源化 CD19 靶向嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞在复发难治性急性淋巴细胞白血病患者中的强效抗白血病活性 |
| 2019 | 细胞疗法 | 抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞对 B 细胞恶性肿瘤的疗效 |
| 2019 | 日。 分子疗法 | 在晚期实体癌中识别间皮素的慢病毒转导 CAR 修饰的 T 细胞的 I 期研究 |
| 2019 | 临床肿瘤学杂志 | Claudine 18.2 的 1 期试验——用于晚期胃癌和胰腺癌的特异性 CAR-T 细胞 |
| 2017 | 临床肿瘤学杂志 | 抗GP3嵌合抗原受体修饰T细胞（GP3 CAR-T）在中国难治性或复发性GPC3+肝细胞癌（r/r GP3+ HCC）患者中的一期研究 |
| 2016 | 新英格兰医学杂志 | 嵌合抗原受体 T 细胞治疗后胶质母细胞瘤的消退 |
| 2016 | 日。 血液评论 | 嵌合抗原受体 T 细胞疗法：酝酿 25 年 |
Vamos 生命细胞疗法
Vamos 集团公司自 2016 年开始从事生命细胞疗法。 我们为寻求最有效癌症治疗的医院和患者提供尖端生物技术产品。 我们的基于 T 细胞的免疫疗法和服务套件高度准确、个性化，并专注于提供基于最高质量标准和最低成本的最有效治疗。
瓦莫斯服务
我们集团提供以下服务：
- 生产和供应用于马来西亚和国际医院提供的 CAR-T 治疗的自体 CAR-T 细胞。
- 与接待在马来西亚接受 CAR-T 治疗的国际患者相关的医疗旅游和辅助服务。
关于瓦莫斯的事实
- 我们集团是马来西亚唯一一家提供 CAR-T 治疗血癌的供应商。
- 我们的 CAR-T 疗法获得了马来西亚卫生部的批准。
- 参与临床试验并获得完全缓解的所有患者都过着没有癌症的生活（3名患者在接受实际CAR-T治疗之前就去世了）。
- 马来西亚 6 家顶级医院使用我们的产品提供 CAR-T 治疗。
- 迄今为止，我们已经治疗了100多名4期癌症患者，我们的CAR-T治疗成功率超过90%。
- 迄今为止，所有接受我们 CAR-T 疗法治疗的患者均已成功治疗，没有出现任何严重的副作用。
- 我们的 CAR-T 疗法的质量首屈一指，而我们的疗法成本可能是全球医疗保健成本最低的。
- 除了CAR-T疗法（针对血液癌和实体癌），我们还为实体癌提供DC疗法、CIK疗法和DC-CIK疗法。 与我们的临床试验合作医院一起，我们的团队已经进行了 2,000 多次 DC、CIK 和 DC-CIK 治疗。
参考
- Schmidt-Wolf IG、Negrin RS、Kiem HP、Blume KG、Weissman IL。 使用 SCID 小鼠/人淋巴瘤模型评估具有有效抗肿瘤细胞活性的细胞因子诱导的杀伤细胞。 J Exp Med (1991) 174(1):139-49。 doi:10.1084/jem.174.1.139
- Lee HK、Kim YG、Kim JS、Park EJ、Kim B、Park KH 等。 细胞因子诱导的杀伤细胞通过 CCR5 信号传导与肿瘤裂解物脉冲的树突细胞相互作用。 癌症快报 (2016) 378(2):142-9。 doi:10.1016/j.canlet.2016.05.020
- Verneris MR、Karimi M、Baker J、Jayaswal A、Negrin RS。 NKG2D 信号在激活和扩增的 CD8+ T 细胞的细胞毒性中的作用。 血液（2004）103（8）：3065-72。 doi:10.1182/blood-2003-06-2125
- 施密特 TL、内格林 RS、康泰格 CH。 癌症免疫疗法的杀手级选择。 免疫研究 (2014) 58(2–3):300–6。 doi:10.1007/s12026-014-8507-2
- Pievani A、Belussi C、Klein C、Rambaldi A、Golay J、Introna M。通过结合使用细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK) 培养物和抗 CD20 抗体增强对人类 B 细胞淋巴瘤靶点的杀伤。 血液（2011）117（2）：510-8。 doi:10.1182/blood-2010-06-290858
- Linn YC，Wang SM，Hui KM。 使用寡核苷酸阵列对细胞因子诱导的杀伤细胞响应急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病刺激物进行比较基因表达谱分析。 Exp Hematol (2005) 33(6):671–81。 doi:10.1016/j.exphem.2005.03.005
- Banchereau J，斯坦曼 RM。 树突状细胞和免疫控制。 自然（1998）392（6673）：245-52。 doi:10.1038/32588
- Anguille S、Smits EL、Bryant C、Van Acker HH、Goossens H、Lion E 等。 树突状细胞作为癌症免疫治疗的药理学工具。 Pharmacol Rev (2015) 67(4):731–53。 doi:10.1124/pr.114.009456