介绍

树突状细胞是专职抗原呈递细胞 (APC)，可以捕获和处理肿瘤相关抗原 (TAA) [1]。 鉴于它们能够刺激适应性和先天性抗肿瘤免疫反应，DC 已被用作癌症免疫治疗的强大药理学工具 [2]。

这些细胞的作用是通过处理抗原材料并将其呈递到 T 淋巴细胞表面来进行抗原呈递 [3]。 未成熟 DCs 的主要功能是吸收肿瘤来源的成分，而成熟 DCs 影响肿瘤反应性 CD8+ CTL 和 CD4+ T 细胞 [4]。

图 1：树突细胞亚群。

树突状细胞可以从单核细胞 (moDC) 中分化出来，单核细胞因其产量高而常用于临床试验。 现在也可以通过免疫磁性分离来富集自然循环的树突细胞。 自然循环的树突细胞可以进一步分为髓样（CD141+ 和 CD1c+ mDC）和浆细胞样树突细胞（pDC）。 这些亚群的功能、定位、表型和细胞因子产生不同

战略

根据使用的 DC 疗法的类型，DC 疗法的长期临床疗效仍然仅限于一部分患者，这可能是由于肿瘤细胞缺乏免疫原性、基质区室的存在和抑制性肿瘤微环境 (TME) )，从而导致耐药性的产生。 为了规避肿瘤诱导的抑制机制并充分发挥 DC 治疗的潜力，已经做出了相当大的努力，将 DC 治疗与化学疗法、放射疗法或与另一种免疫疗法相结合 [5]。

这些组合策略可以增强肿瘤免疫原性，在免疫原性细胞死亡后刺激内源性 DC，改善细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的浸润或特异性消耗 TME 中的免疫抑制细胞，例如调节性 T 细胞和骨髓源性抑制细胞。

图 2：化疗、放疗和检查点抑制剂的免疫学效应。

环磷酰胺诱导 ICD，从而增强 DC 的募集、激活、成熟和抗原摄取。

临床治疗

右图说明了实验室中 DC 的产生。 患者的 PBMC 细胞将在医院通过单采术采集，指定的现场当地实验室工作人员将把 PBMC 样本转移到现场当地实验室。 在当地的实验室中心，他们将准备 PBMC 分离，然后冷冻保存发送给马来西亚制造商。 在马来西亚制造商中，然后将细胞与 IL-4 和 GM-CSF 一起培养。 在第 5 天，未成熟的 DC (iDC) 用自体肿瘤裂解物加锁孔血蓝蛋白加上 IL-4 和 25 ng/ml GM-CSF 脉冲 24 小时。

在第 6 天，将载有抗原的 DC (aDC) 与促炎细胞因子混合物一起培养。 24小时后，收集成熟的载有抗原的DC（mDC，终产物），以5-6×106个活细胞/瓶的浓度冷冻，计算出DC的终产物数量为1~2 x 107 树突状细胞每个周期使用然后悬浮在 240 毫升生理盐水中。 细胞产品按照现行的中国药典进行检测，例如进行微生物污染检测以确保可靠性，基于PCR的支原体检测方法排除污染，并通过动力学比浊法定量细菌内毒素。 通过QC后，细胞产品将被冷冻保存并运送到医院。 在医院康复后，细胞已准备好进行输注。

癌症类型

集团与Tungs台中港湾医院及马来西亚多家私立医院合作，参与了多种细胞疗法（DC、CIK、DC-CIK）在多种实体癌治疗项目中的应用，获批台湾卫生福利部和马来西亚卫生部。

细胞治疗应用包括22种4期实体癌，包括：（1）乳腺癌，（2）肺癌，（3）结直肠癌，（4）头颈癌，（5）食道癌，（6）胃癌，(7) 胰腺癌，(8) 胆道癌，(9) 肝癌，(10) 肾癌，(11) 膀胱癌，(12) 前列腺癌，(13) 卵巢癌，(14) 宫颈癌癌症, (15) 子宫内膜癌, (16) 生殖细胞癌, (17) 软组织肉瘤, (18) 脑恶性肿瘤, (19) 神经内分泌癌, (20) 皮肤癌, (21) 甲状腺癌, (22)肾上腺癌。 [参考：MOHW，台湾]。

  • 乳腺癌
  • 肺癌
  • 结直肠癌
  • 头颈癌
  • 食道癌
  • 胃癌
  • 胰腺癌
  • 胆道癌
  • 肝癌
  • 肾癌
  • 膀胱癌
  • 前列腺癌
  • 卵巢癌
  • 宫颈癌
  • 子宫内膜癌
  • 生殖细胞癌
  • 软组织肉瘤
  • 脑恶性肿瘤
  • 神经内分泌癌
  • 皮肤癌
  • 甲状腺癌
  • 肾上腺癌

集团与Tungs台中港湾医院及马来西亚多家私立医院合作，参与了多种细胞疗法（DC、CIK、DC-CIK）在多种实体癌治疗项目中的应用，获批台湾卫生福利部和马来西亚卫生部。

细胞治疗应用包括 22 种类型的 4 期实体癌，包括下表中列出的癌症类型 [参考：MOHW，台湾]。

  • 肾上腺癌
  • 胆道癌
  • 膀胱癌
  • 脑恶性肿瘤
  • 乳腺癌
  • 宫颈癌
  • 结直肠癌
  • 子宫内膜癌
  • 食道癌
  • 胃癌
  • 生殖细胞癌
  • 头颈癌
  • 肾癌
  • 肝癌
  • 肺癌
  • 神经内分泌癌
  • 卵巢癌
  • 胰腺癌
  • 前列腺癌
  • 软组织肉瘤
  • 皮肤癌
  • 甲状腺癌

处理流程

输液

仅供自体使用。 患者将接受至少 3 个周期的 DCs 输注，每个周期之间间隔一周。 1~2 x107 细胞悬浮于100mL生理盐水中，20分钟内静脉滴注给药。

免疫细胞治疗方案可以结合其他治疗方法，包括抗炎药（NSAID）和解热镇痛药，以缓解患者的不适。 或联合使用放疗、靶向治疗、化疗、免疫检查点抑制剂治疗等，提高整体抗癌疗效。 所有伴随治疗方法必须由操作专家的专业临床经验进行评估，并应随时观察伴随治疗的相关不良反应。

所有患者出院后均进行随访，包括血常规检查和PET CT/CT筛查，前2年每3个月一次，随后3年每6个月一次，第5年起每年一次。

可能的副作用

根据临床试验文献结果，CIK细胞治疗最常见的不良反应多为发热、疼痛等轻微症状。 虽然发生的频率非常低，但症状会在没有治疗的情况下自发消退。 但是，每个患者可能因个体差异和特殊体质而产生特殊反应（特质）。 如果细胞回输后出现恶心、呕吐、腹泻或休克，应停止细胞回输，并按照专科医生的指示进行处理。

负面影响 说明
1级 手术医师需要将患者置于舒适的空间并观察直至不良事件自发解决或给予适当的身体支持（冰敷、喝温水、睡眠等）。
2年级 手术医师立即安置患者并观察不良事件是否趋于缓解或变得更严重。 如果趋于缓解，则给予物理支持以加速不良事件的解决；如果趋于严重，评估患者的严重程度并给予适当的药物支持（解热、镇痛、类固醇等）。 继续观察和药物支持，直到不良事件稳定或解决。 暂停该疗程，进入观察期，查明原因后再评估是否继续治疗。
3年级 手术医师必须立即采取紧急措施，并根据患者的症状给予药物支持（解热、镇痛、类固醇、增压、电解质输液……等）。 安排住院继续治疗，缓慢减药直至症状完全消失。 患者退出该疗程，终止细胞回输，并为患者安排常规医疗护理。
4年级 必须立即将手术医师送往急诊科，根据患者的症状采取急救措施并提供生命支持（气管插管、类固醇、增压、电解质输注等）。 尽快安排到重症监护室继续治疗，直到症状完全稳定或解决。 患者退出该疗程，终止细胞回输，并为患者安排常规医疗护理。

顶级GTP实验室

该设施的设计规定比任何良好组织实验室 (GTP) 规定都更严格，以避免环境污染风险，包括多次更衣程序（初级和次级更衣室、生物安全区以及对合格人员的限制访问）。 该设施符合 FDA 高标准的二次敷料设施。

场地规格

拥有10000级洁净度，“正压、恒湿、恒温”高标准无尘独立实验室，拥有完善的控制机制，可为细胞治疗提供各种工艺设施。

清洁度

10000级洁净度和完善的控制机制，可提供细胞治疗所需的各种工艺设施。

严格要求

坚持使用优质厂家采购试剂、高端设备、全流程无血清培养，提高人体细胞组织操作的有效性和安全性。 对人体细胞组织的接收/饲养、接收或退回、分发、销毁或处置，建立了严格的操作程序、制造程序、储存条件、有效时间和记录。

全面支持

  • 患者教育材料
  • 博士教材
  • 免费治疗前评估
  • 马来西亚治疗的综合辅助支持
  • 治疗后监测

补充阅读

演示文稿

标题 描述
CAR-T治疗临床流程图 医生参考指南，包括治疗流程图、选择标准和治疗可能产生的副作用。
Vamos Biotech 的 CAR-T 疗法 医生与患者共享此文件以提供有关 CAR-T 治疗的基本信息。
Vamos Biotech 的 DC-CIK 疗法 医生与患者共享此文档以提供有关 DC-CIK 治疗的基本信息。
Vamos Biotech 的 DC 疗法 医生与患者共享此文档以提供有关 DC-CIK 治疗的基本信息。
Vamos Biotech 的 CIK 疗法 医生与患者共享此文档以提供有关 DC-CIK 治疗的基本信息。
海外患者治疗计划 本文档介绍了两个工作流程； (1) 收集在马来西亚接受治疗的患者和 (2) 提供 CAR-T 用于在海外医院治疗患者。
免疫疗法供应和交付流程图 供医生/销售人员与患者分享。 让患者全面了解从筛查、治疗到随访的治疗流程。
PBMC 隔离后的细胞计数报告示例 VAMOS 海外实验室和中心参考指南。
SOP – 细胞因子测试 进行细胞因子测试的标准操作程序。
SOP – Car-T 免疫表型和细胞因子检测 本文件供医学专家和医院在输液后监测患者的健康状况。 CAR-T & Cytokine Detection的免疫表型检测可用于CAR-T & DC-CIK Infusion，确保患者在治疗后不会发生细胞因子风暴。

科学出版物

年 杂志 科学研究
2019 Lancet Haematol Vv 人源化抗CD19和抗BCMA CAR T细胞联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者；单臂 2 期试验
2017 威利AJH 人源化 CD19 靶向嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞在复发难治性急性淋巴细胞白血病患者中的强效抗白血病活性
2019 细胞疗法 抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞对 B 细胞恶性肿瘤的疗效
2019 日。 分子疗法 在晚期实体癌中识别间皮素的慢病毒转导 CAR 修饰的 T 细胞的 I 期研究
2019 临床肿瘤学杂志 Claudine 18.2 的 1 期试验——用于晚期胃癌和胰腺癌的特异性 CAR-T 细胞
2017 临床肿瘤学杂志 抗GP3嵌合抗原受体修饰T细胞（GP3 CAR-T）在中国难治性或复发性GPC3+肝细胞癌（r/r GP3+ HCC）患者中的一期研究
2016 新英格兰医学杂志 嵌合抗原受体 T 细胞治疗后胶质母细胞瘤的消退
2016 日。 血液评论 嵌合抗原受体 T 细胞疗法：酝酿 25 年

Vamos 生命细胞疗法

Vamos 集团公司自 2016 年开始从事生命细胞疗法。 我们为寻求最有效癌症治疗的医院和患者提供尖端生物技术产品。 我们的基于 T 细胞的免疫疗法和服务套件高度准确、个性化，并专注于提供基于最高质量标准和最低成本的最有效治疗。

瓦莫斯服务

我们集团提供以下服务：

  • 生产和供应用于马来西亚和国际医院提供的 CAR-T 治疗的自体 CAR-T 细胞。
  • 与接待在马来西亚接受 CAR-T 治疗的国际患者相关的医疗旅游和辅助服务。

关于瓦莫斯的事实

  • 我们集团是马来西亚唯一一家提供 CAR-T 治疗血癌的供应商。
  • 我们的 CAR-T 疗法获得了马来西亚卫生部的批准。
  • 参与临床试验并获得完全缓解的所有患者都过着没有癌症的生活（3名患者在接受实际CAR-T治疗之前就去世了）。
  • 马来西亚 6 家顶级医院使用我们的产品提供 CAR-T 治疗。
  • 迄今为止，我们已经治疗了100多名4期癌症患者，我们的CAR-T治疗成功率超过90%。
  • 迄今为止，所有接受我们 CAR-T 疗法治疗的患者均已成功治疗，没有出现任何严重的副作用。
  • 我们的 CAR-T 疗法的质量首屈一指，而我们的疗法成本可能是全球医疗保健成本最低的。
  • 除了CAR-T疗法（针对血液癌和实体癌），我们还为实体癌提供DC疗法、CIK疗法和DC-CIK疗法。 与我们的临床试验合作医院一起，我们的团队已经进行了 2,000 多次 DC、CIK 和 DC-CIK 治疗。

参考

  1. Banchereau J，斯坦曼 RM。 树突状细胞和免疫控制。 自然（1998）392（6673）：245-52。 doi:10.1038/32588
  2. Anguille S、Smits EL、Bryant C、Van Acker HH、Goossens H、Lion E 等。 树突状细胞作为癌症免疫治疗的药理学工具。 Pharmacol Rev (2015) 67(4):731–53。 doi:10.1124/pr.114.009456
  3. Steinman RM、Banchereau J。将树突细胞用于药物。 自然。 2007;449:419-426.Schmidt TL、Negrin RS、Contag CH。 癌症免疫疗法的杀手级选择。 免疫研究 (2014) 58(2–3):300–6。 doi:10.1007/s12026-014-8507-2
  4. 罗森伯格 SA。 基于编码癌症消退抗原的基因的鉴定的癌症疫苗。 今天的免疫。 1997；18：175-182。
  5. van Gulijk M、Dammeijer F、Aerts JGJV 和 Vroman H（2018 年）优化树突状细胞免疫疗法功效的组合策略。 正面。 免疫学。 9:2759. doi：10.3389/fimmu.2018.02759